alk肺癌不可不看詳解

所以預測病人對於 EGFR TKI 是否會有反應，最重要的還是檢測病人是否具有 EGFR 突變3。 为了准确判断是否有ALK阳性，成为治疗决策的关键，得益于NMPA的快速审评，目前中国已经有9个检测ALK的试剂盒获得批准并在临床上应用，平台有PCR，免疫组织化学（ICH），FISH和第二代测序的小panel，大大领先于FDA和EMA。 在中国，检测ALK，明确ALK阳性NSCLC诊断没有技术障碍，纠结之处在于如何获得组织标本和选择检测平台。 2007年两个独立研究小组在非小细胞肺癌中分别鉴定出ALK基因重排。 Soda等研究人员开发了逆转录病毒cDNA表达库用于筛选新癌基因。 此外，ALK基因錯位雖然與族群、性別無關，但患者有兩大特色：第一是完全沒有抽菸或只有輕度吸菸史，以及EGFR基因沒有變異的肺癌患者，10-15%有ALK基因錯位；第二是有此基因錯位的肺癌患者，平均年齡只有52歲，比一般肺癌患者平均年齡約66歲來得年輕。

目前針對ALK基因型肺癌治療現況，在健保政策導引下，還是以第一代為首次使用藥物，但是由於病患不同基因特性的緣故，常常第一代不一定是最好的選擇，這是因為在血液中常常存在許多循環型的腫瘤細胞，或是在特定組織所存在的腫瘤細胞，不一定能夠被有效控制。 所以治療的關鍵點，越來越注意如何去控制可能轉移到其他器官的癌細胞，也就是在特定的基因變異情形下，如何能透過最低藥物濃度即能達到毒殺腫瘤細胞的特性，進而使腫瘤細胞停留在原發部位，不會快速全身轉移，產生治療不佳的問題。 也就是說，肺癌的新概念治療，或許可以盡早引入基因導引概念，投予有效藥物控制腫瘤，而非以一線，或是二線標靶的人為定義，讓已經存在的肺癌微小擴散，能夠盡快透過相關的藥物治療，下降全身相關的腫瘤細胞數目。

alk肺癌: ALK肺癌標靶藥 患者福音

另外，因為藥物對腦部有適度的穿透性，因此對於腦轉移的控制率更可高達70%-90%。 褚乃銘主任分享，一名擁有雙寶的30歲年輕媽媽陳小姐，平時不菸、不酒卻罹患ＡＬＫ肺癌第四期，且癌細胞擴散至腦部、骨頭，讓她一度崩潰無法接受，深怕自己在孩子的成長中缺席。 在醫師的建議下，她決定嘗試ＡＬＫ第二線標靶治療，服藥至今已4年，癌症控制療良好、腦部腫瘤也消失，現在的她甚至還返回職場正常上班。 另一個有趣的情況是，有少量患者在用藥後會產生某種基因突變，令癌細胞對第一代標靶藥重新出現敏感性。 陳醫師強調，當然不是鼓勵病患自行嘗試其他用藥，ALK標靶藥物臨床經驗上，能延長10個月以上的存活期，對於癌細胞的控制，有很好的效果，特別是現行已有健保給付。 建議患者在肺癌的治療上，仍需與醫師詳細討論，並積極配合治療，讓癌細胞得到良好的控制。

年轻（平均年龄52岁）、不吸烟且EGFR未突变的肺腺癌患者的ALK表达率达25%-30%。 病理形态学研究提示在含印戒细胞的粘液型或实性腺癌中，ALK融合发生率更高，达到46.2%。 虽然在具有临床或病理特征的患者中开展ALK检测会提高检出率，但是在肺鳞癌，腺鳞癌，EGFR突变型患者中也存在着EML4-ALK重排，因此，对于怀疑ALK重排的患者均可以做ALK检测。 alk肺癌 現時用於治療ALK肺癌的標靶藥更已發展至第三代，若病人使用第二代標靶藥失效或出現抗藥性，便可轉用最新的第三代藥物。

alk肺癌: 肺癌上腦未必絕望 新抑制劑控制腫瘤

按计划，PFS要达到优于克唑替尼6个月的最小值，主要终点终局分析合计约需198次PFS事件。 试验预设2次主要终点中期分析，一次在计划PFS事件达到50%，另一次在计划PFS事件达到75%。 第一代標靶藥的療效比化療好，但不少病人在一段時間後便出現抗藥性、腦轉移等，導致治療失效。 至於較新的第二代標靶藥則能針對舊式藥物的缺點，不但入腦性強，縮細腦腫瘤比率高達六至七成，因此整體療效更為理想。 所幸，第二線ALK型肺癌標靶藥物中已有新型第二代藥物問世，過往的限制也終於突破。

而 84 名 alectinib 組的患者和 114 名 crizotinib 組的患者在發生疾病惡化後（包含症狀惡化 ），各自有 60.7% 和 63.2% 接受後續治療。 2014年，FDA批准了抗癌药Ceritinib(色瑞替尼)，用于经crizotinib治疗后病情恶化或对crizotinib不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 他稱，在各方努力下，癌症有望變成如糖尿病和高血壓般的慢性疾病，病人只要使用適當藥物控制病情，便可以繼續如常生活。 蕭世欣醫師表示， ALK肺腺癌腦轉移在10年前是以開刀為主，另外還包括放射治療，化療則因為反應率低，不常作為治療選項。

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ALK结构域ALK基因位于染色体2p23区，编码一种高度保守的受体酪氨酸激酶，它是胰岛素受体超家族的成员，与白细胞酪氨酸激酶关系最为密切。 ALK的胞外结构域包括两个MAM结构域(粉红色)、一个LDLa结构域(米色)和一个富含甘氨酸的胞外结构域(G-rich;蓝色)。 一个单一的跨膜域位于细胞外和细胞内部分(绿色)之间，细胞内的酪氨酸激酶域显示为紫色。 Augmentor α and β 是ALK的配体，当配体与胞外结构域结合时，受体蛋白-酪氨酸激酶通过诱导受体二聚或寡聚而被激活。 配体和二聚体诱导ALK活化的可能机制涉及近膜酪氨酸残基的一个或多个磷酸化(Tyr 1078、1092、1096和1131)，然后依次进行连续磷酸化，直到形成ALK的活性形式。

• 吳醫生表示,ALK肺癌看似不多,但在不吸煙或少吸煙、年輕及沒有 EGFR 的特定群組病人,所佔的比例則達三成。
• CNS（中枢神经系统）疾病进展仍然是克唑替尼治疗失败的主要原因，接近一半（46%）的患者首先出现进展的部位是CNS。
• 癌細胞不僅生長快速，而且會透過淋巴或血液循環系統蔓延至全身，一般無法以手術切除；小細胞肺癌病患的預後比非小細胞肺癌病患差，癌細胞通常發生於肺部中央靠肺門位置，容易往大的支氣管發展，使氣管堵塞造成肺葉萎陷，初期的典型表示是肺門腫塊合併縱膈淋巴結腫大。
• 韩宝惠教授：Ⅲ期J-ALEX研究的最终OS数据在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。
• 根據衛福部 2018 年統計資料，肺癌死亡率為高達 39.8%，為十大癌症之首。
• 这两种情况通常通过伙伴基因介导的强制性的二聚作用，导致细胞外区域的消失，从而导致配体结合调节，导致融合的组成和不受控制的激活。
• 所以治療的關鍵點，越來越注意如何去控制可能轉移到其他器官的癌細胞，也就是在特定的基因變異情形下，如何能透過最低藥物濃度即能達到毒殺腫瘤細胞的特性，進而使腫瘤細胞停留在原發部位，不會快速全身轉移，產生治療不佳的問題。

而使用輔助診斷檢測 (即生物標記檢測) 可辨識那些最有可能從治療中獲益的病人亞族群，目前是癌症臨床治療的一大進展1。 若確診為ALK陽性肺癌患者也不用灰心，隨醫療科技發展，今日第二線的標靶藥物中，已有新型第二代口服ALK抑制劑問世。 根據大型臨床試驗結果統計，第一代口服ALK抑制劑治療失敗後，患者採用新型第二代口服ALK抑制劑後，其疾病控制時間可達16.7個月以上，整體存活期也可以延長至34.1個月。

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使用相同ALK抑制剂治疗导致肺脏无EML4-ALK/3T3细胞浸润且生存期延长。 此研究有力证实了EML4-ALK是非小细胞肺癌中唯一的驱动突变，并且在体内抑制EML4-ALK活性会导致肺癌负荷减少。 肺癌是香港的頭號癌症殺手，而且十分常見，平均每年有多達4,500宗新個案。

目前有关ALK突变的报道多集中于成神经细胞瘤（neuroblastoma，NB），确诊的平均年龄约为17个月，且该病的诊断难度较大。 大部分遗传性NB患者中可检测到ALK基因TK结构域突变所致的ALK 异常活化；散发病例中约有 10% 的患者可检测到ALK的错义突变。 美国肺癌突变联盟报告称在901例患者中，采用ALK分离检测时， ALK阳性占8.3%的腺癌（较年轻，女性和从不吸烟者较多）。

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在所有非小細胞肺癌基因突變中，EGFR 基因突變最爲普遍，尤其是亞洲人群最爲常見20。 檢查癌細胞中是否有 EGFR 基因突變，同時瞭解現有的 EGFR 基因突變型肺癌治療選擇，這對晚期非小細胞肺癌患者來說尤其重要。 由於新的癌症療法和藥物會經常出現，我們必須知道這些療法是否能夠成為 EGFR 基因突變型肺癌的治療選擇。 ALK基因突變肺癌屬於非小細胞肺癌，估計約有4至5%的肺癌個案因ALK基因突變而起，患者大多數有以下特徵：肺腺癌患者、正值壯年（年約40至50歲）及非吸煙者。

每个异位产生一个融合蛋白，其中ALK tk结构域在30端与融合50端不同伙伴的不同蛋白部分连接，能够提供本构性二聚。 ALK重排最早于1994年在间变性大细胞淋巴瘤细胞系中被发现，ALK是复发性染色体易位t(2;5)(p23;q35)和位于5号染色体上的核蛋白基因的融合伴侣之一。 这种重新排列产生一种称为NPM-ALK的融合基因，导致一种致癌融合蛋白NPM-ALK的表达。 NPM以独立于配体的方式介导NPM-ALK蛋白的受体二聚作用，从而导致ALK激酶的组成激活，并最终激活其下游的一些蛋白信号通路。 其中包括介导细胞存活的JAK/STAT和PI3K/AKT通路，以及在细胞分裂和细胞增殖中发挥作用的Ras/Raf/MEK/ERK1/2通路。

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许春伟教授：NGS是15年才开始进入国内的，而且国内区域发展差异大，整体上只有PCR和DNA-NGS两步，文章也是认识到这种方式的局限性。 目前国外的临床实践策略主要有“并行检测”和“序贯检测”这两种模式。 如果你屬於ALK基因突變的病人，現衛福部已經准許新一代ALK標靶藥物列入第一線治療，而且健保署已經開放給付 3 個藥物於一線使用，讓這一類肺癌患者的存活率大幅增加。 新一代藥物的存活率是62%，有意義的延長了ALK陽性病友的存活期。 但是如果沒有EGFR突變的病人，過去只能選擇相對治療效果較差、副作用較大的化療來進行治療。 舉例來說，《麥路人》主人翁郭富城罹患的ALK基因突變的肺腺癌，目前已經有新一代ALK標靶藥物，能夠將疾病無惡化存活期（PFS, Progression-Free Survival）時間拉長至34.8個月，更能有效抑制肺癌惡化，而且副作用並不明顯。

许春伟教授：2007年，日本学者首次发现间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因融合，为晚期NSCLC的治疗提供了新的选择和方向。 ALK基因融合常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌基因驱动突变缺乏的肺腺癌（尤其是印戒细胞癌）。 目前ALK融合突变检测方法包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、RT-PCR、NGS。 ALK融合疗效不吻合的问题主要是在NGS大幅度普及的前提下发现的，NGS包括基于DNA 技术的NGS 和基于RNA 技术的NGS，其中DNA 技术主要针对突变，只能检测常见融合伙伴，对于少见融合伙伴存在假阳性或内含子区只能检测范围，无法精准检测出融合伙伴。 因此，NGS相较于之前的IHC，FISH以及RT-PCR等传统检测靶向与疗效吻合度两级分化严重，一部分假阳性患者的疗效差拉低了整体数值。

alk肺癌: 健康情報

林口長庚肺腫瘤及內視鏡科主治醫師李適鴻表示，肺癌患者中，非小細胞肺癌大約佔了所有肺癌的85%。 其中還可以以病理分類，主要分為肺腺癌（adenocarcinoma）、鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma）、與大細胞癌（large-cell carcinoma）。 衛生署近期通過最新非小細胞肺癌標靶藥物，用於治療ALK陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，以期提供非小細胞肺癌患者其他的標靶治療選擇。 他们转染了提取自一位预先筛选显示KRAS和EGFR突变阴性的62岁日本男性吸烟者肺腺癌的cDNA文库，并设计生成了转基因小鼠，在肺泡细胞中特异性表达EML4-ALK，由此生成了许多肺腺癌结节。 使用ALK抑制剂治疗这些转基因小鼠导致肿瘤负荷相比于未治疗的小鼠减小。

• 肺腺癌在非小細胞肺癌中佔了70%以上，在肺腺癌的分子診斷中目前最常使用的標的包括 EGFR 以及將被納入檢測的 EML4-ALK；將來還會發展鱗狀細胞癌的分子診斷。
• 研究证明应用ALK-TKI可为HIP1-ALK融合患者带来生存获益，甚至优于经典EML4-ALK融合患者。
• 另外，PANO-Seq具有高富集效率（PCR vs杂交捕获）和使用近外显子与内含子边界的PCR引物，即使在FFPE组织中的mRNA被高度降解时也具有高检测灵敏度（同批样本PANO-Seq 94%质检通过率vs其它RNA-seq方法37%的通过率）。
• 对于基线有脑转移患者，450mg随餐方案和750mg空腹方案同样获得较好缓解，而且450mg随餐组在数值上有更好的趋势。

為了提供最合適、具針對性的治療給患者，醫生可以抽取肺癌患者的腫瘤組織進行病理化驗，檢測患者是否帶有ALK基因突變，準確度相當高。 臨床腫瘤科醫生吳雲英醫生指出,這種度身訂造的個人化治療,能令治療事半功倍,例如帶有 ALK 癌症驅動基因的肺癌,使用針對性的標靶藥物可使病人的存活率及無惡化存活期顯著延長,又能維持生活質素。 2017年ASCEND-4的三期临床实验显示患者使用色瑞替尼的有效率（ORR）73%，无进展生存期（PFS）是16.6个月；颅内有效率高达46.3%，PFS是10.7个月，均显著优于化疗。

alk肺癌: 癌症100問之ALK 陽性肺癌篇

晚期ALK阳性NSCLC患者主要采用靶向药物治疗和全身化疗，必要时采用放疗等局部治疗。 alk肺癌 alk肺癌 晚期ALK阳性NSCLC的药物治疗分为一线治疗，二线及后续治疗，以及ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗疾病进展后的治疗。 在11例患者中，8例患者在ALK-TKIs治疗前进行基因检测，4例患者在ALK-TKIs治疗失败后进行二次活检。

Satoshi Yoda等使用二代测序检测了20名劳拉替尼耐药的ALK阳性肺癌患者组织样本，其中7名患者检出ALK复合突变，提示ALK复合突变是劳拉替尼的主要耐药机制。 我们开展了一项全球性、随机、3期试验，本试验纳入了既往未因转移性疾病接受过全身性治疗的296例晚期ALK阳性NSCLC患者，并比较了劳拉替尼和克唑替尼的疗效。 蔡俊明醫師也強調，ALK基因錯位的情形雖與族群、性別無關，但是研究發現，完全沒有抽菸或只有輕度吸煙史，及EGFR陰性的肺腺癌病患，有較高（10％～15％）的ALK基因錯位比例，也發現EGFR陽性的患者再出現ALK基因錯位的比例則很低。 研究發現：致癌基因ALK是促使癌症發生進展的重要因素，同時也是非小細胞肺癌（NSCLC）的癌變關鍵；此基因錯位後與EML4基因結合產生融合基因，會促使正常細胞發生癌變，細胞增生及轉移。 ALK分离荧光原位杂交检测，是ALK诊断检测最终获得FDA批准，用于检测ALK基因重排非小细胞肺癌，连同克唑替尼获得美国批准的基础，也是目前唯一经临床验证的ALK检测方法。

alk肺癌: 「台灣學生的寫作能力，正以雪崩的速度在崩壞」，身為教師這樣的發言既不科學也不道德

J-ALEX研究，在2019ASCO（摘要号9092）更新了第二次中期分析的PFS和OS，IRF评估的中位PFS为34.1个月。 后续可以挑战超长PFS的只有brigatinib和lorlatinib。 关于第一代、第二代、第三代抑或新一代的ALK抑制剂这样的分类，个人不是太喜欢，因为没有公认的指标，如果没有在疗效（ORR、PFS和OS）有显著的提高、安全性和给药路径上有明显的改善，谈不上第二代，不能因为来得晚，改了一点点化学结构，优化了一点给药方式就是第二代。 alk肺癌 从数据来开，后续的几款ALK抑制剂，在克唑替尼的基础上，优化了靶点、提高了IC50、增加了血脑屏障通透性，在不增加AE的前提下，明显提高了PFS，这是事实。 我们来看一下，ceritinib的1线临床研究ASCEND-4，其对照组是培美曲塞+铂的标准化疗方案，那为什么没有与克唑替尼头对头比较，两个原因，其一、没有100%的把握赢克唑替尼。

入组了160例克唑替尼治疗耐药后的晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者，给予恩莎替尼225mg QD治疗方案（空腹或与食物同服），主要研究终点为独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）。 将既往未接受过ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者随机分组（275例），分别接受布加替尼每日1次、每次180 mg（包括7日的90mg导入期）治疗，或者克唑替尼每日2次、每次250 mg治疗。 在大部分正常细胞中ALK呈非活化状态，当ALK基因发生突变，常导致蛋白异常活化，并在本不表达ALK蛋白的组织中表达 ，而导致肿瘤的发生。 ALK突变使其自身异常活化，影响下游信号通路PI3K/AKT/mTOR和MAPK的功能，继而可使MYCN过表达，细胞过度增长不能正常凋亡，最终形成肿瘤；ALK基因突变还会对AKT、ERK1/2和STAT3等增殖相关信号转导通路产生影响。

alk肺癌: ALK非小細胞肺癌患者 治療新希望

現時有數種針對ALK基因的藥物治療，當中包括屬酪氨酸激酶抑制劑的「克唑替尼」，為ALK肺癌的一線治療標靶藥物。 研究顯示，使用此藥物的無惡化存活期達11個月，比化療的7個月為長。 alk肺癌 虽然荧光原位杂交法目前被认为是诊断ALK阳性非小细胞肺癌的标准，但免疫组织化学法有希望作为一种快速经济的方法成为全球病理实验室常规筛选和诊断的首选。 类似于荧光原位杂交，IHC需要从FFPE组织块切取一张未染色的切片，只要至少含有一些存活的肿瘤细胞群。 免疫组织化学法的主要挑战是在ALK基因重排非小细胞肺癌中ALK融合蛋白表达水平低。 这最有可能是由于在ALCL的NPM-ALK蛋白生成中，EML4启动子相比于核磷蛋白启动子转录活性较弱。

alk肺癌: 化療不是洪水猛獸

对于克唑替尼耐药后的治疗方案最好是通过重复活检明确耐药机制而定，有针对性的选择靶向药物，也可以选择化疗（例如培美曲塞）或者其他ALK-TKI，例如Ceritinib、Alectinib和AP26113等。 Alectinib是一种强效的选择性ALK抑制剂，能有效对抗大多数的ALK激酶区突变。 研究显示Alectinib对未经克唑替尼治疗的患者客观缓解率可达到94%，克唑替尼耐药的ALK阳性的NSCLC 缓解率为54%，一年的无疾病进展生存率为83%。 Alectinib治疗过程中26%的患者出现了3-4级不良反应，包括中性粒细胞减少，血液肌酸激酶和γ-谷氨酰转肽酶升高等。 Alectinib于2014年在日本获批治疗ALK阳性的晚期NSCLC，在美国获批治疗克唑替尼耐药的ALK阳性的NSCLC。

与化疗相比，克唑替尼可以显著减轻肺癌的相关症状并大幅提高生活质量。 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是一种受体型酪氨酸激酶，被认为是肿瘤的驱动基因，它的变异会改变自身激酶活性，进而激活下游信号分子，使细胞增殖调控出现紊乱，从而导致肿瘤的发生。 不過，沒有EGFR突變的病患先不用灰心，因為另一個致癌基因「ALK」，也被發現是啟動肺癌病變的關鍵。 因此，劳拉替尼在过去被作为最后的保障药物，对其他ALK抑制剂的耐药仍然有效。 在 alk肺癌 EGFR 的分子診斷方面，基於檢測標本中癌細胞及組織細胞的異質性，通常會以顯微切割 取得切片中癌細胞比例較高的區域來進行分子檢測，(圖三)。

alk肺癌: 肺癌晚期能多活3年？　新一代ALK抑制劑助延命

曾醫生稱，抗藥性的出現可能是推動基因出現一些新的突變，研究顯示轉用新一代標靶藥仍能帶來不錯的控制效果，並因為藥物可以穿透血腦屏障，對付腦內癌細胞。 因此能夠處理常見於ALK肺癌的腦轉移，控制率可達五成，近兩成人可毋須電療便令腦腫瘤消失。 臨床腫瘤科醫生曾憲玲指出，晚期肺癌很多時都有基因變異，過去因為沒有相應的藥物，故基因是否有變異對治療沒有重要性，但現在就有愈來愈多藥物可以針對不同的基因變異，能夠顯著延長病人的存活期，所以檢測結果對於選擇適合的藥物治療十分關鍵。 近年醫學界對肺癌的了解愈來愈多，發現一些基因變異在癌症發展中扮演重要角色，可以利用對應的標靶藥物有效控制病情。 例如佔非小細胞肺癌約5%的ALK肺癌，標靶藥物是一線治療選擇，而病人即使出現抗藥性亦可轉用新一代的標靶藥，讓他們能夠透過口服藥物的治療，得到理想的控制效果，延長存活期之餘，更可維持理想的生活質素，繼續如常工作和照顧家庭。 杨衿记教授：ALK基因融合阳性患者在NSCLC约占5%-7%，既往应用免疫组化或FISH检测。