rsv 疫苗8大分析

然而G蛋白在RSV株间变异性较大，其表面结构又知之甚少，因此不常用作疫苗抗原。 Y syncyial virus，RSV)是一种反式单链RNA病毒，共编码11种蛋白，其中G和F表面蛋白在RSV吸附和融合过程中发挥重要作用，是产生中和抗体最重要的抗原位点，也是诱导机体产生免疫原性和抗病毒的最主要靶点。 设计并开发出多种针对不同免疫对象的疫苗类型，包括减毒活疫苗、载体疫苗、亚单位疫苗和纳米颗粒疫苗等，有些疫苗已经进行了II 期或III 临床临床试验，随着技术的不断进步和研究的逐渐深入，RSV疫苗研制成功指日可待。 核苷酸合成抑制剂是包含一个碱基或一个链接核糖样部分碱基的核苷类似物，可以被病毒聚合酶包裹进而终止核苷酸的聚合反应抑制病毒复制。

含有ＲSV F、G 和M 三种蛋白的组合亚单位疫苗在老年人中进行临床试验，显示出很好的安全性和兼容性，但是其免疫效应短暂，每年必须进行重新免疫，不适合用作疫苗。 虽然多数载体疫苗在动物实验或临床试验中取得了不错的效果，但与临床应用仍有较大的距离。 1998年，美国FDA批准帕利珠单抗用于预防具有高危因素婴儿的急性下呼吸道感染，每月1次， 15 mg/kg， 肌肉注射。

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2018年11月，FDA授予RSVpreF快速通道资格（FTD）：通过孕妇主动免疫预防婴儿RSV相关LRTI。 根据查询数据了解到，国产RSV产品处于临床阶段的仅有爱科百发、艾棣维欣。 正是这些针对pre-F蛋白的改进，使得pre-F抗原疫苗成为了可能，也让RSV疫苗离成功又近了一步。

在一项双盲、随机、安慰剂对照的RSV604 临床研究中，志愿者为干细胞移植后RSV 感染的成人。 由于患者数量少、基础条件复杂及RSV 季节性等限制，与安慰剂相比未观察到病毒载量变化的显著性差异。 依照药物同病毒及宿主相互作用机制的不同，新型RSV抑制剂可分为RSV病毒颗粒失活剂、RSV复制/蛋白质合成抑制剂、RSV细胞结合抑制剂、RSV入侵细胞抑制剂和细胞凋亡的宿主细胞调节剂等。 以下按照核苷酸合成抑制剂、融合抑制剂和非融合非核苷酸合成抑制剂的分类对其进行介绍。

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今年4月爱科百发公布，齐瑞索韦在治疗呼吸道合胞病毒（RSV）感染的住院婴幼儿中的临床三期试验达到主要终点，计划在2022年年中在国内提交上市申请。 艾棣维欣的ADV110则是RSV蛋白亚单位候选疫苗，目前处于II期临床阶段。 未来，这两款产品若能顺利获批，或许能带来一定的想象空间。

其中，80岁以上老年人接种覆盖人数占比76.6%，前程全程接种2356.3万人，完成加强免疫约1500万人，加强针接种率约40%。 就在前一天，三叶草生物公告宣布，其研发的新冠疫苗SCB-2019已经获得中国有关部门评估，并在中国被纳入紧急使用。 第三，还有一些患者有基础性疾病或者其他疾病，到综合医院或者专科医院就诊，同时在就诊过程当中发现他是新冠阳性感染者。

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这些肿瘤坏死因子超家族细胞因子具有多种重要生物学功能，并与某些癌症和自身免疫性疾病相关。 在疫苗接种方面，已经取得了积极的进展，全人群疫苗完全接种率超过了90%。 近期，又针对促进老年人疫苗接种工作进行了重点部署，加强药物的研发、生产和储备，重点储备抗新冠病毒的药物、中药以及儿童和老年人的治疗药物和常规药物。 国务院联防联控机制科研攻关组疫苗研发专班工作组组长 郑忠伟：我国有一套非常完整的接种疫苗的不良反应监测系统，目前已经对34亿剂次、超过13亿人的不良反应进行了监测。 监测发现，我们新冠病毒疫苗的不良反应发生率和往年接种的其他疫苗相当，而老年人群的不良反应发生率还略低于年轻人群。 周彥宏研究員指出，在小鼠實驗中顯示，重組腺病毒疫苗可以激發人類呼吸道融合病毒特異性之Th1細胞性免疫反應的活化及中和性抗體的形成，有效降低肺部組織細胞的病毒量。

此外，RSV疫苗研发过程还有着许多难题，比如没有合适的动物模型、血清学标志物等。 相比来说，免疫系统遇到pre-F构象的蛋白会产生更强的抗体，而post-F构象的蛋白几乎不会激发抗体的产生，即便激发了所产生的抗体也不太“能打”。 不过，G蛋白的变异较多，F蛋白相对稳定，因而F蛋白成为了大部分RSV疫苗的靶标。 但RSV疫苗的研发不易，过去60多年间，辉瑞、Novavax、GSK都曾在这一领域摔倒。 尤其是Novavax，曾一度因RSV疫苗的接连失败，差点面临破产危机。 2021年2月，三叶草生物完成了C轮融资，融资金额2.3亿美元，由高瓴资本和淡马锡共同领投，海松资本和奥博资本参投。

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我们选择综合能力强、救治水平高的医院作为定点医院，同时加强定点医院的建设，不断提高医疗救治的能力。 我们要求医院可以通过互联网医疗的方式进行线上服务，同时医务人员特别是我们基层医疗机构也可以提供上门服务，不再转出进行集中救治。 这样的调整，有利于我们在推进老年人特别是老年人加强接种覆盖方面，能够满足现在疫情防控的需要。 比如，要求不按行政区域开展全员核酸检测，但是我们要保证好有检测需求的人群；还比如，做好阳性感染者转为居家隔离的安全管理工作，要避免造成新的社会面的感染等。 要做好医疗资源的准备和储备工作，把防控资源更多地投入到重点人群身上，摸清他们的健康状况，做好摸底建档，分级分类管理，把工作做得更实更细还要更有温度。

• 支气管扩张剂治疗即对患儿支气管进行扩张，使其呼吸情况得到改善，临床中常用的扩张剂如异丙托溴铵，异丙托溴铵也具有抗胆碱作用，在使用过程中对患儿进行给予，可使其气管的内径得到扩张。
• 在一项随机、双盲、安慰剂对照的试验中，将ALN-RSV01 作为鼻腔喷雾剂施用于感染RSV 的患者，与安慰剂相比，ALN-RSV01治疗使RSV 滴度降低了38%，并且随着时间的推移也降低RSV 感染。
• RSV已经成为了一种公认的全球卫生问题，且没有批准上市的可用于预防的疫苗。
• 目前，尚无预防RSV的疫苗，医学界仅限于为患者提供支持性护理。
• 结果显示，单次免疫 Ad26.RSV.preF 疫苗即可诱导约 6 倍的中和抗体水平基线增长，但攻毒后有效率最高 55.1%。

对于这些患者，有的基础性疾病还是比较严重的，我们要求所有的医疗机构都要做好准备，因为这类患者的疾病要按照专科疾病进行救治，才能最大化地让患者的健康受益。 所以，我们要求综合医院和专科医院都要优化诊疗流程，同时设立缓冲区域，以保证这部分患者得到及时治疗，提高他们救治的效果。 目前，我们国家已经累计向全球120多个国家和国际组织提供了超过22亿剂次的疫苗。 从报道当中也可以看到，有30多个国家的元首、政府首脑、政府官员带头接种中国的新冠病毒疫苗。 全球到目前为止，按照我们不完全统计，60岁以上老人接种中国的新冠病毒疫苗已超过10亿剂次，都非常安全。 党和国家现职领导人都接种了新冠病毒疫苗，而且接种的都是和普通老百姓接种的一样的国产新冠病毒疫苗。

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在感染人体之前，F蛋白处于融合前(pre-F)的亚稳态结构，而在感染人体后，F蛋白又会不可预测地转换为另一种稳定的融合后(post-F)结构。 这还没完，Novavax不甘心又在孕妇这一高危人群试验了这款疫苗。 但结果还是一样，ResVax没能使出生3个月内的婴儿获得对于RSV的保护力。 其研发的 F蛋白重组纳米颗粒疫苗（ResVax），曾一度被视作是最具潜力的RSV疫苗。 所以，起初辉瑞研发了福尔马林灭活的RSV疫苗（FI-RSV）。

• 颗粒疫苗包括病毒样颗粒 疫苗、类病毒颗粒疫苗和纳米颗粒疫苗。
• 虽然大多数儿童能够存活下来，但RSV每年在美国导致多达500名儿童和大约14000名老年人死亡，这一死亡人数接近于流感。
• 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。
• 2021年11月5日，三叶草生物正式上市，IPO募资总额大约为20.07亿港元。
• MEDI ΔM2-2 已于2015 年12月完成I 期临床试验，结果显示可以有效抑制病毒感染并产生高滴度中和抗体，且未出现“疫苗依赖的疾病增强”现象，为减毒活疫苗的研发提供了一种新策略和新思路。
• 同时，针对RSV的药物开发早期多为核苷类似物，但均未取得成功。

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。 本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。 同样，RSV特异性单克隆抗体的开发和临床试验面临的挑战是如何在增加其半衰期以达到在一个RSV季节中单次接种的目的，进而更好的保护新生儿。 因此，如果我们将中和抗体水平基线增长倍数作为 RSV 疫苗有效性的预测指标，结合 Novavax 2-3倍中和抗体增长的数据对应约 45% 的有效率，Janssen 3-6倍中和抗体增长数据对应约 55% 的有效率的话。 Janssen开发的RSV疫苗是基于自家的 Ad26 腺病毒载体平台，这也是用于开发新冠疫苗的平台，载体相关的信息我想大家应该很熟悉了，也说明其实 Janssen 在这个载体上深耕了不少年。 回顾下 100μg 水平下，mRNA-1777 诱导的中和抗体水平如下表 ↓。

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中药在病毒性感染治疗过程当中有着独特的优势，现有一些很好的中医中药也可以作为治疗非常好的选择。 第一，有一部分患者会发热、咽痛、咳嗽，对于这些症状，主要是对症治疗，比如给一些退热药，还有一些止咳化痰的药物。 這款疫苗除了能夠保護幼童，輝瑞表示對老年人也有良好的效果，預計在年底遞交FDA申請批准，最快有望在明年冬季上市，將會是全球超過20年來，首支針對RSV的疫苗。 臨床三期試驗MELODY結果顯示，Beyfortus與安慰劑相比，由RSV引起的需要醫療照護之下呼吸道感染(如細支氣管炎或肺炎)，發生率降低了74.5%；在2b 期試驗，發生率則降低了70.1%。 賽諾菲表示，Beyfortus是一種長效單株抗體，只需一劑就能為新生兒和嬰兒的第一個RSV季節，預防RSV造成下呼吸道疾病，適用對象包括健康出生、足月、早產或有特定健康狀況的嬰兒。

它可通过与RSV的融合蛋白结合从而阻止病毒进入人体细胞，防止感染引起疾病；同时也能通过阻止细胞与细胞间的融合，增强抗病毒效果。 据介绍，过去核苷类抗病毒药物通常是作用于人体细胞内核苷酸复制，而ziresovir的抗病毒机制有所不同，有望开发成为一款全新作用机制的抗RSV药物。 公开信息显示，ziresovir已在全球开展了9项临床试验，用于美国、中国、欧洲和澳大利亚等国家和地区的儿科和成人患者，目前已于中国开展3期注册试验。 据悉，爱科百发预计将于2022年下半年提交新药上市申请，并有可能成为全球第一个抗RSV的小分子治疗药物。

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它采用被动免疫机制，婴儿通过一次肌肉注射，即可快速获得对RSV的免疫能力，从而有望在整个流行季获得保护。 呼吸道合胞病毒是一种反式单链RNA病毒，感染该病毒常导致6个月以下的婴儿细支气管炎、肺炎等呼吸道疾病，较大儿童和成人感染后可导致鼻炎、感冒等症状，老年人感染RSV可导致严重并发症，如慢性阻塞性肺病和充血性心力衰竭。 另一个可能的疫苗靶点是小疏水蛋白（SH），包含跨膜结构域和胞外结构域，与病毒在体内的复制和炎症激活方面起作用，可能能够诱导抗体依赖的细胞介导细胞毒作用（ADCC），因此其胞外域已被用作抗原研究。

纳米颗粒疫苗利用纳米技术在纳米微球表面展示数量确定的、并具备相应空间构象的亚单位抗原，模拟宿主-病毒表面的相互作用，激活免疫系统，预防病毒感染。 目前处于领先地位的是由Novavax公司研制的ＲSV F 蛋白重组纳米颗粒疫苗。 将由昆虫细胞表达的修饰后的F 蛋白展示于纳米微球表面，在棉鼠中验证了其对RSV的保护作用。 虽然该疫苗在孕妇中应用存在一定问题，但在老年人和儿童中有巨大的应用潜力。 BBG2Na 是ＲSV G 蛋白亚单位疫苗，由ＲSV A亚型G 蛋白核心保守区 和链球菌G 蛋白的白蛋白结合结构域 组成，在III 期临床试验时，发现在部分患者中可引起疫苗依赖的III 型超敏反应，该疫苗研究被迫终止。

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据了解，由于安全性问题，呼吸道合胞病毒的疫苗开发已多年未取得突破性进展，至今尚未有任何RSV疫苗在全球获批上市。 同时，针对RSV的药物开发早期多为核苷类似物，但均未取得成功。 随着近十年来科学界对于RSV感染机制有了更多了解，多款针对RSV特定靶点的药物逐步进入临床开发，但也有不少遭遇挫折。 呼吸道合胞病毒（RSV）是一种非常常见的传染性病原体，可引起下呼吸道感染（LRTI）的季节性流行，包括毛细支气管炎和肺炎。

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根据美国疾病控制与预防中心的数据，在美国RSV病毒每年导致5.8万例5岁以下的儿童和17.7万例65岁及以上的老年人住院，其中，1.3万例老年人死亡。 rsv 疫苗 值得一提的是，中国这些进展也与当前中国政府和监管部门的重视和关注息息相关。 由于RSV感染患者的核心人群，除了老年人及免疫功能受损的成人外，主要就是儿童。

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截至目前，三叶草生物布局了8条研发管线，分别为6种基于Trimer-Tag技术平台的亚单位候选疫苗和2个其他项目。 首先，全球目前所有国家在最初的第一加强接种的6个月基础上都进行了调整。 目前全球所有第一剂次加强，大多数国家都调整为3-6个月。 rsv 疫苗 完善分级诊疗救治体系，增加定点医院重症病床、ICU以及相关救治设备与物资。 统筹新冠感染者的救治和日常医疗服务保障工作，尽最大可能不影响正常医疗服务，保障其他医疗机构满足人民群众看病就医的需求。

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但 F 蛋白相对于 G 蛋白更加保守，所以也更适合用于疫苗的开发。 在一项DNA疫苗的递送机制的研究中，Smith及其团队利用义翘神州开发的RSV-F重组蛋白（Cat：11049-V08B）进行疫苗免疫后血清抗体滴度的检测，概述了一种高效、可耐受和安全的疫苗递送策略的临床前研究结果。 Lan Zhang及其所在的Merck团队在研究更稳定的RSV融合蛋白疫苗的设计和鉴定过程中，利用义翘神州的RSV F重组蛋白进行WB检测，分析不同变异体亚单位疫苗的表达水平。 Lee及其团队在开发安全有效的RSV疫苗研究中，将义翘神州的RSV-G重组蛋白（Cat：40830-V08H）用做ELISA检测的包被抗原，检测血清中RSV A2病毒特异性抗体的滴度。 当前，新一轮抗击呼吸道合胞病毒的研发战役正悄然拉开帷幕。 rsv 疫苗 全球范围内，针对RSV引起的呼吸道疾病，有多款预防疫苗、创新药物已处于临床开发阶段，有望迎来新的曙光。

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Pfizer 也是目前唯一一家同时在进行孕妇和60岁以上老年人两个 RSV III 期临床的厂商，当然，其数据也是真的不赖。 虽然目前对于 T 细胞免疫反应对于最终的疫苗保护性究竟有没有实质性的作用还存在争议，但有应该不会比没有差，而且 AS01B 已经被验证，所以选择 AS01B 佐剂也是合理的。 感染呼吸道合胞病毒会导致黏液分泌增加及发炎，导致气道变窄，是引起婴幼儿、老年人及免疫功能缺陷患者下呼吸道感染的重要病原体。 多项研究显示，抗病毒药物VP-14637、GS-5806和BTA-C585 具有相似的抑制RSV融合的抗病毒机制，同时耐药RSV 突变体也显示出对这些抑制剂的交叉耐药性。 逃逸突变可能发生在与抑制剂直接接触的残基上，或构象的柔性区域，而干扰抑制剂的结合。

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但由于免疫球蛋白制备、使用不便，后来RespiGam被停用。 RENOIR为一项全球、随机、双盲、安慰剂为对照组的临床3期试验，目的为检验单剂RSVpreF疫苗在60岁或以上成人的效力、免疫原性与安全性。 直至目前为止，共有约3.7万人入组，以1：1的比例，随机分配接受120μg RSVpreF疫苗或安慰剂。 Janssen 最开始其实也是用的野生型未改造的 F 蛋白序列，且都进入临床阶段了，但后来又独立进行了融合前构象 F 蛋白的设计和筛选，并最终获得了 “SC-TM”设计，具体设计可参考文献：Anders rsv 疫苗 Krarup, … Langedijk, Nature Communications, 2015. 这可能说明，当你的抗原设计足够优秀且体内存在预存免疫记忆时，不加佐剂或不用加强免疫已经可以达到免疫诱导的平台期，增效就变得不那么显著了。

随着大规模疫苗接种和新冠病毒变异，病毒传播力增强，但致病力减弱，给人群带来的整体健康风险趋于缓和，我国疫情防控正面临着新形势新任务。 未來人類呼吸道融合病毒疫苗問世之後，除了讓15歲以下小孩及65歲以上的老人做為預防接種對象，以確保國人健康之外，利用重組腺病毒疫苗載體也可以作為其他疫苗的發展平台，也能有助我國未來疫苗相關產業的後續發展。 rsv 疫苗 SVB Leerink的分析师估计，全球RSV疫苗市场可能至少达到100亿美元。 现在，包括辉瑞、强生、莫德纳和葛兰素史克在内的几家疫苗制造商正在测试传染病专家认为有希望安全预防RSV的疫苗。

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所有年龄的人群都可能受到RSV感染，在婴儿和老年人中的感染最为危险，对于小于1岁的婴儿，RSV是导致传染病死亡的第二大因素。 急性呼吸道感染患儿中,有12%~63%与RSV感染相关，RSV感染后在年长儿中可仅表现为轻度的上呼吸道症状，但在小婴儿中则较易进展为严重的下呼吸道感染,，其中最常见的下呼吸道疾病为毛细支气管炎,另外也可引起肺炎喉炎、气管炎等。 西方国家研究报道因RSV感染住院的患儿在所有病毒性呼吸道感染住院患儿中占19%~81%,其中有2%~12%需要重症监护。 这种仅识别pre-Fusion构象的抗体结合后可以通过锁定F的pre-Fusion构象，从而阻断F蛋白通过构象变化介导的病毒膜融合。 2020年，高瓴资本联席首席投资官、高瓴创投生物医药及医疗器械团队负责人易诺青在高瓴HCare2020全球健康产业峰会上表示，三叶草生物研制的重组“S-三聚体”疫苗保留了新冠病毒S蛋白抗原天然的结构，很可能会是新冠疫苗中的一匹“黑马”。

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